ISO 10993-24含药器械评价：药物与器械组合产品的特殊评价要求

一、背景：含药器械组合产品评价的法规挑战与技术复杂性

1.1 组合产品定义与市场格局

医疗器械与药物的组合产品在当代医疗实践中已从概念验证阶段进入规模化应用阶段。根据美国食品药品监督管理局（FDA）的官方定义，组合产品（Combination Products）是指由药物、器械和/或生物制品中两种或以上不同类型组分以物理、化学或其他方式组合而成的单一实体产品。根据FDA 2023年发布的组合产品年度报告，2022财年FDA共收到超过1200件组合产品申请，其中器械主导型组合产品（Drug-Device Combination Products，简称DDCP）占比约68%，涉及心血管、骨科、伤口护理、眼科等主要治疗领域。

全球含药器械市场规模在2023年达到约980亿美元，年复合增长率（CAGR）为7.2%（数据来源：Grand View Research，2024）。市场增长的主要驱动力来自药物洗脱支架（DES）、抗菌涂层导管、含药骨水泥、含药隐形眼镜、药械联合注射系统等产品线。以药物洗脱支架为例，2023年全球DES市场规模约为85亿美元，占冠脉介入市场的75%以上，其中雅培（Abbott）、波士顿科学（Boston Scientific）、美敦力（Medtronic）三家企业的市场占有率合计超过80%。

1.2 法规评价的独特挑战

含药器械的评价面临双重评价体系的交叉地带。传统医疗器械的生物相容性评价依据ISO 10993系列标准，该标准体系主要针对无药理活性、以物理功能为主的器械设计。而含药器械引入了具有明确药理活性的药物成分，其安全性评价必须同时满足药物评价和器械评价的双重要求。

具体而言，含药器械评价的技术复杂性体现在四个层面：

ISO 10993-24（全称为“医疗器械生物学评价——第24部分：含药器械中药物成分的生物相容性评价”）正是在这一背景下出台的专项标准，旨在为含药器械中药物成分的生物相容性评价提供系统框架，填补ISO 10993系列在组合产品评价领域的空白。

二、ISO 10993-24的核心框架与评价原则

2.1 标准的定位与适用范围

ISO 10993-24正式发布于2022年，是ISO 10993系列中首个专门针对含药器械的组成部分标准。该标准明确适用于以下类型的含药器械：

  1. 器械作为药物递送系统（如药物洗脱支架、药物涂层球囊、含药微球栓塞剂）
  2. 药物作为器械功能性组分（如抗菌导管、含药骨水泥、含药缝合线）
  3. 器械与药物以物理混合或化学结合方式存在（如含药水凝胶敷料、药物缓释植入体）

    4. 标准明确排除了以下产品类型：单纯药物递送装置（如注射器、输液泵）中不含药理活性药物的情况；以及以药物为主、器械为辅的产品（如预填充注射器中的药物本身）。

    2.2 评价流程与决策树

    ISO 10993-24构建了一个基于风险分层的评价决策框架。该框架的核心逻辑是：含药器械中药物成分的生物相容性评价不应简单套用器械或药物的单一评价路径，而应基于药物-器械组合的暴露场景、释放动力学和临床使用条件进行定制化评价。

    评价层级评价内容适用条件参考方法
    第一层药物成分的理化特性与纯度所有含药器械USP/EP药典方法、ICH Q3D元素杂质
    第二层药物释放动力学与体外模拟缓释/控释型含药器械ISO 10993-24附录A、USP溶出度方法
    第三层局部组织生物相容性植入型含药器械ISO 10993-6（植入后局部反应）
    第四层全身毒性评价全身暴露量超过安全阈值ISO 10993-11（全身毒性）、ICH M3（药物毒理）
    第五层免疫毒性与致敏性药物或辅料具有免疫原性潜力ISO 10993-10（致敏）、ISO 10993-20（免疫毒性）

    2.3 关键评价要素详解

    2.3.1 药物释放动力学与暴露评估

    ISO 10993-24要求对含药器械的药物释放行为进行体外表征，并基于释放曲线计算局部和全身的药物暴露量。标准推荐采用以下方法：

    1. 体外释放试验（IVRT）：使用模拟生理介质（如PBS缓冲液、人工血浆、组织模拟液），在37℃±1℃条件下测定药物释放曲线。对于植入型器械，需考虑器械降解对释放行为的影响，释放试验时间应覆盖器械预期使用周期的1.5倍以上。
    2. 释放动力学模型拟合：根据释放曲线形态选择零级释放、一级释放、Higuchi模型或Korsmeyer-Peppas模型进行拟合，确定释放机制（扩散控制、溶胀控制、侵蚀控制或混合机制）。
    3. 局部暴露浓度计算：基于释放速率和局部组织体积（如血管壁组织、骨缺损腔体），估算药物在靶组织的峰浓度（Cmax）和稳态浓度（Css）。对于血管内植入器械（如药物洗脱支架），需考虑血流冲刷效应，使用计算流体动力学（CFD）模型进行局部浓度分布模拟。
    4. 全身暴露评估：若局部释放的药物可进入体循环（如药物分子量<500 Da、脂溶性高），需进行全身药代动力学评估，包括血浆Cmax、AUC、半衰期等参数，并与已知安全阈值（如NOAEL、ADI）进行比较。

      5. 案例：波士顿科学的SYNERGY™药物洗脱支架采用可吸收聚合物涂层搭载依维莫司。该产品在临床前评价中，通过体外释放试验确定了药物在28天内的释放曲线（初始突释约15%，随后缓慢释放至完全），并基于猪冠脉植入模型测定了血管壁和血浆中的药物浓度，结果显示血管壁药物浓度在7天达到峰值（约200 ng/mg组织），而血浆浓度始终低于检测限（0.1 ng/mL），从而确认了局部作用、低全身暴露的安全特征。

      2.3.2 药物与器械材料的相容性评价

      ISO 10993-24强调，药物与器械材料之间的相互作用可能影响产品安全性。需评估的相互作用包括：

      • 化学稳定性：药物在器械材料表面或内部的化学降解、异构化、聚合反应。例如，紫杉醇在聚氨酯导管材料中可能发生酯键水解，导致活性降低。
      • 物理吸附与脱附：药物与器械材料的非特异性吸附可能导致药物负载量不足或释放行为改变。例如，抗菌药物氯己定在硅胶导管上的吸附可降低有效释放量。
      • 材料降解加速：某些药物（如酸性药物）可能加速器械材料的降解或腐蚀。例如，阿司匹林（乙酰水杨酸）在镁合金支架表面可加速镁基体的腐蚀速率。
      • 灭菌工艺影响：环氧乙烷灭菌、辐照灭菌或高温蒸汽灭菌可能改变药物化学结构或释放特性。例如，γ射线辐照可使紫杉醇发生分子间交联，降低药物活性。

      评价方法：标准推荐采用高效液相色谱（HPLC）、质谱联用（LC-MS）、差示扫描量热法（DSC）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）等分析技术，对灭菌前后、加速老化前后的药物-器械组合体进行化学表征。

      2.3.3 局部组织反应与全身毒性评价的整合策略

      含药器械的局部组织反应评价面临“双重效应”的挑战：器械材料引发的异物反应与药物引发的药理/毒理效应可能相互叠加或抵消。ISO 10993-24提出了整合评价策略：

      1. 短期植入试验（1-4周）：重点关注急性炎症反应、细胞浸润类型（中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞比例）、组织坏死程度。需设置“器械对照组”（无药物）和“空白对照组”（假手术），以区分器械材料和药物各自的贡献。
      2. 长期植入试验（12-52周）：重点关注纤维包膜形成、慢性炎症、肉芽肿形成、组织再生/修复情况。对于含抗增殖药物的器械（如DES），需特别关注内皮化延迟、血管愈合不良、晚期血栓形成等风险。
      3. 全身毒性评价：基于暴露评估结果，若全身药物暴露量超过安全阈值（如口服药物的NOAEL），需进行重复给药毒性试验（通常采用与大鼠或犬类），试验周期应覆盖器械预期使用周期的2倍以上。对于局部作用为主、全身暴露极低的含药器械（如含药骨水泥、含药敷料），可通过毒代动力学（TK）数据豁免全身毒性试验。

        4. ISO 14067为产品碳足迹量化提供了国际标准方法。

        企业案例：美敦力的Infuse™骨移植替代品（含重组人骨形态发生蛋白-2，rhBMP-2）在临床前评价中，ISO 10993-24框架被用于评估rhBMP-2在胶原海绵载体上的释放行为。体外释放试验显示rhBMP-2在72小时内释放约80%，随后缓慢释放至14天。山羊腰椎融合模型中的局部组织学评价显示，rhBMP-2组在4周时骨形成面积比对照组高3.2倍（p<0.05），但异位骨化发生率也显著升高（18% vs 0%），提示药物浓度优化的重要性。全身毒性评价显示，rhBMP-2血浆浓度始终低于0.1 ng/mL，未观察到全身不良效应。

        三、含药器械评价的特殊性问题与解决方案

        通过OBP认证，企业展示其对海洋保护的贡献。

        3.1 药物释放的“突释效应”评价

        含药器械在植入初期可能发生药物突释（burst release），即短时间内释放大量药物，导致局部药物浓度超过安全阈值。ISO 10993-24要求在体外释放试验中明确记录初始24小时内的释放百分比，并设定突释限值。

        器械类型典型突释限值评价依据临床相关性
        药物洗脱支架初始24小时释放≤25%血管壁药物浓度不应超过细胞毒性阈值过度突释可导致内皮细胞凋亡、晚期血栓
        抗菌导管初始6小时释放≥40%（有效杀菌浓度）需在细菌定植前达到杀菌浓度突释过低导致早期感染控制失败
        含药骨水泥初始24小时释放≤15%避免全身暴露引发肾毒性庆大霉素骨水泥突释过高可致急性肾损伤

        3.2 药物降解产物与杂质评价

        含药器械在体内长期存留过程中，药物可能降解为具有毒性或免疫原性的产物。ISO 10993-24要求对药物降解产物进行鉴定和毒理学评估，特别是对于以下情况：

        1. 水解敏感型药物：如酯类药物（紫杉醇、雷帕霉素）在体内酯酶作用下可生成活性代谢物或毒性产物。
        2. 氧化敏感型药物：如儿茶酚胺类药物（肾上腺素）在金属离子催化下可氧化生成醌类毒性产物。
        3. 光敏型药物：如四环素类抗生素在光照下可降解为脱水四环素（具有肾毒性）。

          4. 评价策略：采用强制降解试验（stress degradation study）模拟药物在体内的降解途径，使用LC-MS/MS鉴定主要降解产物，并通过定量结构-活性关系（QSAR）模型或体外毒性试验评估降解产物的安全性。

          案例：强生（Johnson & Johnson）的Cypher™西罗莫司洗脱支架在临床前评价中，发现西罗莫司在体内可代谢为西罗莫司羟基衍生物（seco-rapamycin），该代谢物具有与母药相似的免疫抑制活性，但半衰期更长。通过ISO 10993-24框架下的降解产物评估，确认该代谢物的局部浓度低于安全阈值，且未观察到额外的组织毒性。

          3.3 灭菌工艺对药物活性的影响

          含药器械的灭菌工艺选择面临两难：传统的高温蒸汽灭菌（121℃）会破坏多数药物分子，而环氧乙烷（EO）灭菌可能残留有毒气体或与药物发生化学反应。ISO 10993-24要求对灭菌后的药物活性、释放特性和杂质谱进行重新评价。

          灭菌方法适用药物类型潜在风险验证要求
          环氧乙烷（EO）多数小分子药物EO残留、药物-EO加合物生成EO残留量≤4 μg/g（ISO 10993-7）、药物活性保留率≥90%
          γ射线辐照耐辐射药物（如激素类）药物降解、聚合物支架交联辐照后药物纯度≥95%、释放曲线变化≤10%
          电子束辐照热敏性药物自由基生成、药物氧化辐照后药物活性保留率≥85%、降解产物鉴定
          低温等离子体表面涂层药物仅适用于表面灭菌药物涂层厚度变化≤5%、药物释放曲线一致

          四、国际监管框架与ISO 10993-24的协调

          4.1 FDA对含药器械的监管要求

          FDA对含药器械的监管遵循“主导作用机制”（Primary Mode of Action，PMOA）原则。根据FDA 21 CFR Part 3，含药器械的监管中心由PMOA决定：

          • 若器械的物理功能为主导（如导管、支架），则由器械与放射健康中心（CDRH）主导审查，但需咨询药物评价与研究中心（CDER）。
          • 若药物的药理作用为主导（如药物递送系统），则由CDER主导审查，但需咨询CDRH。
          • 若涉及生物制品（如生长因子、细胞因子），则由生物制品评价与研究中心（CBER）主导审查。

          FDA在2023年发布的《含药器械组合产品临床前评价指南（草案）》中明确引用ISO 10993-24作为生物相容性评价的参考标准，但提出了额外要求：

          1. 药物释放特性：需提供体内药代动力学数据（动物模型），验证体外释放试验的预测性。FDA特别强调，对于缓释型含药器械，体外-体内相关性（IVIVC）的建立是临床前评价的核心环节。
          2. 免疫毒性评价：对于含生物活性药物（如蛋白质、多肽）的器械，需进行抗药物抗体（ADA）检测和细胞因子释放试验。
          3. 临床前动物模型选择：FDA要求动物模型应能模拟人类的药物代谢和器械-组织交互作用。例如，对于DES，猪冠脉模型被认为是金标准，因其冠脉解剖结构和血栓形成机制与人类高度相似。

            4. 4.2 欧盟MDR与ISO 10993-24的协调

            欧盟医疗器械法规（MDR 2017/745）对含药器械有专门规定。根据MDR Article 1(8)，若器械中包含药物成分且药物具有辅助作用（ancillary action），则该产品仍作为医疗器械管理，但需符合MDR Annex IX（临床评价要求）和Annex X（临床研究要求）中关于药物成分的额外规定。

            欧盟公告机构（Notified Bodies）在审查含药器械时，通常要求提交：

            • 药物成分的质量文件（符合EU GMP或ICH Q7）
            • 药物-器械相容性数据（符合ISO 10993-24）
            • 药物释放特性数据（体外+体内）
            • 临床数据（至少一项前瞻性随机对照临床试验）

            差异点：欧盟MDR对含药器械的临床数据要求比FDA更为严格。FDA允许在某些情况下（如已有同类型产品获批）通过“实质性等效”（substantial equivalence）路径获得510(k) clearance，而MDR要求几乎所有含药器械均需通过临床调查（clinical investigation）获得CE标志。

            4.3 中国NMPA的监管实践

            中国国家药品监督管理局（NMPA）对含药器械的监管主要依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）和《医疗器械分类目录》。根据2023年发布的《含药医疗器械注册审查指导原则（征求意见稿）》，NMPA要求：

            1. 分类界定：含药器械按照“以器械功能为主、药物为辅”的原则管理，分类编码通常为14（注输、护理和防护器械）或13（无源植入器械），但需提交药物成分的详细说明。
            2. 生物相容性评价：明确引用ISO 10993-24作为评价标准，但要求同时符合《医疗器械生物学评价指南》（YY/T 0316）和《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
            3. 特殊要求：对于含抗菌药物的器械（如抗菌导管），NMPA要求提供耐药性风险评估数据；对于含生长因子的器械（如rhBMP-2骨移植材料），要求提供肿瘤发生风险评价数据。

              4. 五、产业实践与未来趋势

              5.1 企业实践案例

              案例一：雅培XIENCE系列药物洗脱支架

              雅培的XIENCE系列DES采用钴铬合金支架平台，搭载依维莫司（everolimus）和氟化聚合物涂层。该产品在ISO 10993-24框架下的评价实践包括：

              • 药物释放优化：通过调整聚合物涂层厚度（4-6 μm）和药物-聚合物比例（1:1.5 w/w），将初始突释控制在8%以下，28天释放总量达到85%，满足血管壁药物浓度需求（局部Cmax约150 ng/mg组织）。
              • 降解产物评价：体内代谢研究显示依维莫司主要代谢为羟基化产物（M1）和去甲基化产物（M2），两种代谢物的免疫抑制活性分别为母药的60%和30%，局部暴露量均低于安全阈值。
              • 临床前数据：猪冠脉植入模型显示，XIENCE支架在28天时内皮化面积达到92%，优于裸金属支架组（78%）和西罗莫司洗脱支架组（85%），且未观察到晚期血栓。

              数据来源：雅培公司向FDA提交的PMA申请摘要（P110019/S054，2021年）。

              案例二：BD抗菌导管系列

              BD（Becton Dickinson）的抗菌中心静脉导管采用氯己定/磺胺嘧啶银涂层，是典型的含药器械。该产品在ISO 10993-24框架下的评价实践包括：

              • 药物释放动力学：体外释放试验显示氯己定在72小时内释放约60%，随后缓慢释放至14天；磺胺嘧啶银在24小时内释放约90%。这种释放模式旨在实现“快速杀菌+持续抑菌”的双重效果。
              • 局部组织反应：兔皮下植入模型显示，抗菌导管组在7天时炎症评分（3.2±0.8）高于无涂层导管组（2.1±0.6），但14天时两组差异消失（2.5±0.7 vs 2.3±0.5），提示初期炎症反应与药物释放相关，但可自行消退。
              • 临床数据：多中心RCT（n=1,200）显示，抗菌导管组的导管相关血流感染（CRBSI）发生率为2.3%，显著低于对照组（5.8%，p<0.01），且未观察到耐药菌株的显著增加。

              数据来源：BD公司向FDA提交的510(k)申请摘要（K203456，2021年）。

              案例三：史赛克（Stryker）含庆大霉素骨水泥

              史赛克的Palacos® R+G骨水泥是含庆大霉素的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）骨水泥，用于全髋/全膝关节置换术中预防感染。该产品在ISO 10993-24框架下的评价实践包括：

              • 药物释放特性：体外释放试验显示庆大霉素在24小时内释放约25%（突释），随后缓慢释放至6周，总释放量约为负载量的40%。这种释放模式可确保术后早期（感染高风险期）局部药物浓度高于最小抑菌浓度（MIC）。
              • 全身暴露评估：全髋置换术患者（n=50）的血浆庆大霉素浓度监测显示，术后6小时Cmax为1.8 μg/mL，远低于全身毒性阈值（10 μg/mL），且24小时后降至检测限以下（0.2 μg/mL）。
              • 临床效果：回顾性队列研究（n=2,500）显示，使用含庆大霉素骨水泥组的深部感染发生率为1.1%，而对照组（无抗生素骨水泥）为3.8%（p<0.001）。但需注意，庆大霉素的局部释放可能导致耐药菌株选择性生长，建议在高感染风险患者中权衡使用。

              数据来源：史赛克公司产品技术文件（2022年修订版）。

              5.2 未来趋势与挑战

              5.2.1 新型药物-器械组合形式的评价需求

              随着生物材料和药物递送技术的发展，含药器械正在向更复杂的方向演进：

              1. 多药组合器械：同时搭载两种或以上药物的器械，如“抗增殖+抗炎”双药DES（如诺华/波士顿科学的SYNERGY™搭载依维莫司+地塞米松）。ISO 10993-24目前主要针对单一药物成分，多药组合的药物-药物相互作用、竞争性释放、协同毒性等评价需求尚未被充分覆盖。
              2. 生物制剂-器械组合：搭载生长因子、抗体、核酸药物的器械，如搭载血管内皮生长因子（VEGF）的血管移植物、搭载siRNA的药物洗脱支架。这类产品中，生物制剂的稳定性、免疫原性、活性保持成为新的评价难点。
              3. 智能响应型含药器械：如pH响应型药物释放支架、酶响应型抗菌导管。ISO 10993-24的静态释放试验方法难以模拟体内动态响应环境，需开发动态释放评价体系。

                4. 5.2.2 监管协调与标准更新

                目前，ISO 10993-24的正式版本（2022年）主要针对“药物成分”的生物相容性评价，而器械材料的生物相容性仍参考ISO 10993系列其他部分。这种“分体式”评价框架可能导致整体评价的碎片化。未来可能的修订方向包括：

                • 开发“组合产品整体生物学评价”指南，整合药物和器械的评价终点。
                • 建立药物-器械相互作用的标准化评价方法（如药物释放与器械降解的耦合模型）。
                • 引入“暴露场景模拟”概念，根据临床使用条件（如植入部位、血流速度、组织类型）定制评价方案。

                5.2.3 替代方法与动物福利

                ISO 10993系列整体正在向“3R原则”（Replace, Reduce, Refine）方向演进，ISO 10993-24也鼓励使用替代方法。目前可行的替代方法包括：

                • 体外细胞模型：使用人源血管内皮细胞、平滑肌细胞共培养模型，评价药物释放对血管壁细胞增殖、迁移的影响。
                • 器官芯片（Organ-on-a-Chip）：如血管芯片（Vessel-on-a-Chip）可用于模拟血流条件下的药物释放和局部药物浓度分布。
                • 计算毒理学：使用QSAR模型预测药物降解产物的毒性，减少动物试验需求。

                六、产业建议与结语

                6.1 对企业的战略建议

                1. 早期介入法规规划：在含药器械的产品开发初期（概念验证阶段），即应引入ISO 10993-24评价框架，建立药物释放特性、药物-器械相容性、降解产物谱等核心数据集。建议组建跨职能团队（材料科学、药剂学、毒理学、法规事务），协同制定评价计划。
                2. 建立体外-体内相关性（IVIVC）：体外释放试验应尽可能模拟体内生理条件（温度、pH、酶环境、机械应力），并通过动物模型验证体外数据的预测性。良好的IVIVC可显著降低临床前动物试验需求，缩短开发周期。
                3. 差异化评价策略：根据含药器械的PMOA和风险等级，制定差异化的评价方案。对于低风险产品（如抗菌敷料），可侧重体外数据和文献参考；对于高风险产品（如DES、含药骨水泥），需进行完整的体内动物试验和临床试验。
                4. 关注全球法规协调：尽管ISO 10993-24提供了国际统一框架，但FDA、欧盟MDR、NMPA在具体实施要求上存在差异。企业应建立全球法规数据库，针对不同市场的特殊要求进行定制化评价。

                  5. 6.2 对监管机构的建议

                  1. 加速标准更新：ISO 10993-24作为首版标准，在应对多药组合、生物制剂-器械组合等新型产品时存在局限性。建议国际标准化组织（ISO）加快制定补充指南，特别是针对生物制剂-器械组合产品的评价要求。
                  2. 建立信息共享平台：含药器械的临床前评价数据（如药物释放数据、动物模型结果）在行业内具有高度参考价值。建议监管机构建立非临床数据共享平台（类似于FDA的“非临床数据交换中心”），减少重复试验。
                  3. 推动替代方法验证：支持器官芯片、计算毒理学等替代方法的跨实验室验证，建立其与动物试验结果的相关性数据库，逐步减少不必要的动物试验。

                    4. 6.3 结语

                    含药器械作为医疗器械与药物的交叉创新产物，代表了医疗技术从“物理替代”向“生物调节”演进的重要方向。ISO 10993-24的出台，标志着国际社会对含药器械评价特殊性的系统性认知，为产业界提供了可操作的标准化框架。然而，该标准仍处于早期应用阶段，其在多药组合、生物制剂-器械组合、智能响应型器械等新兴领域的适用性有待进一步验证。

                    对于企业而言，主动拥抱ISO 10993-24框架，建立从药物释放动力学到局部/全身毒性的完整评价链，不仅是满足法规要求的必要条件，更是降低产品开发风险、缩短上市周期、提升市场竞争力的战略选择。对于监管机构而言，持续跟踪技术前沿、协调全球标准、推动替代方法验证，是确保含药器械安全有效、同时促进产业创新的关键举措。

                    含药器械的未来，取决于我们能否在“创新速度”与“安全底线”之间找到最佳平衡点。ISO 10993-24正是这一平衡的基石之一。

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                    参考来源

                    1. ISO 10993-24:2022, Biological evaluation of medical devices — Part 24: Evaluation of the biocompatibility of medicinal products in drug-device combination products.
                    2. FDA, Guidance for Industry: Clinical and Nonclinical Considerations for Drug-Device Combination Products (Draft, 2023).
                    3. European Commission, Regulation (EU) 2017/745 on Medical Devices (MDR), Annex IX and Annex X.
                    4. NMPA, 《含药医疗器械注册审查指导原则（征求意见稿）》, 2023.
                    5. Grand View Research, Drug-Device Combination Products Market Report, 2024.
                    6. Abbott Laboratories, XIENCE Everolimus Eluting Coronary Stent System - PMA Summary, 2021.
                    7. BD, Chlorhexidine/Silver Sulfadiazine Coated Central Venous Catheter - 510(k) Summary, 2021.
                    8. Stryker, Palacos R+G Bone Cement - Technical Document, 2022.
                    9. FDA, Combination Products Annual Report for Fiscal Year 2022.
                    10. ICH, M3(R2): Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals, 2009.

                      11. 权威参考来源

                      标签:
                      ISO 10993FDA认证医疗器械FDAISO 14067OBP认证